Д-р Поцева Пановска и д-р Димковски во костец со Алцхајмеровата болест: Наместо една молекула за една цел, создадовме една молекула за повеќе цели

Развивме нова генерација хибридни молекули, односно 21 ново соединение, кои може да се применуваат во третман на нарушувања и болести поврзани со дефицит на ацетилхолин, вклучително и подобрување на когнитивните функции кај Алцхајмеровата болест и други состојби со дебаланс на ацетилхолинот во централниот нервен систем, велат проф. д-р Ана Поцева-Пановска и доц. д-р Александар Димковски од Фармацевтскиот факултет во Скопје во интервју за МИА.

Тие посочуваат дека комбинирале три биолошки активни структури: кумарин, 1,2,3-триазол и изатин во еден единствен молекул и дека тој пристап овозможува создавање т.н. мултитаргетни агенси, односно молекули кои истовремено може да влијаат на повеќе целни места значајни за развојот на болеста. 

– Значењето на ова е особено големо кај комплексни заболувања, како Алцхајмеровата болест, каде што патофизиологијата не е едноставна и вклучува повеќе биолошки процеси. Наместо еден молекул за една цел, современата фармација сè повеќе се движи кон еден молекул за повеќе цели, што го прави нашиот пристап современ и релевантен. Нашите соединенија влијаат преку инхибиција на два клучни ензими – ацетилхолинестераза (AChE) и бутирилхолинестераза (BuChE), кои го разградуваат ацетилхолинот. Со нивна инхибиција се зголемува концентрацијата на ацетилхолин во синапсите, што може да доведе до подобрување на когнитивните функции – истакнуваат проф. д-р Поцева-Пановска и доц. д-р Димковски.

Имајќи предвид дека нивното истражување отвора нови перспективи во развојот на терапии за невродегенеративни заболувања и поставува темел за идни научни и технолошки достигнувања, тие потенцираат дека тоа достигнување претставува поттик за понатамошно вложување во научноистражувачката работа и развој на иновации во рамките на академската заедница. 

– Се очекува ваквите резултати да придонесат кон поголема меѓународна видливост на македонската наука и да отворат можности за нови соработки со истражувачки и индустриски партнери. Овој успех јасно покажува дека со знаење, посветеност и визија научните идеи може да се трансформираат во решенија со потенцијал за идни развојни и применливи резултати. Во моментот нашето истражување е во предклиничка фаза. Следните чекори се насочени кон продлабочување и проширување на истражувањето. Крајната цел е овие соединенија да прераснат од лабораториски резултат во реална терапевтска опција за пациентите – додаваат проф. д-р Поцева-Пановска и доц. д-р Димковски.

Вие, проф. д-р Ана-Поцева Пановска, и доц. д-р Александар Димковски од Фармацевтскиот факултет – Скопје развивте нови молекули со потенцијал во третман на нарушувања и болести, меѓу кои е и Алцхајмеровата болест. За што станува збор, што претставува вашиот пронајдок и зошто е важен? 

Развивме нова генерација на хибридни молекули, односно 21 ново соединение, кои имаат потенцијал за примена во третман на нарушувања и болести поврзани со дефицит на ацетилхолин, вклучително и подобрување на когнитивните функции кај Алцхајмеровата болест, како и други состојби, кои се карактеризираат со дебаланс на ацетилхолинот во централниот нервен систем.

Овие молекули се конципирани со примена на принципите на рационален дизајн на лекови. Овој пристап се заснова на научно аргументирано интегрирање на рачни структурни фрагменти, односно фармакофори со позната биолошка релевантност, во единствена молекуларна архитектура, со цел да се постигне подобрен фармаколошки профил, зголемена селективност и посакувана биолошка активност. Конкретно, ние комбиниравме три биолошки активни структури: кумарин, 1,2,3-триазол и изатин во еден единствен молекул. Овој пристап овозможува создавање т.н. мултитаргетни агенси, односно молекули кои истовремено може да влијаат на повеќе целни места значајни за развојот на  болеста. Значењето на ова е особено големо кај комплексни заболувања како Алцхајмеровата болест, каде што патофизиологијата не е едноставна и вклучува повеќе биолошки процеси. Наместо еден молекул за една цел, современата фармација сè повеќе се движи кон еден молекул за повеќе цели, што го прави нашиот пристап современ и релевантен.

Како овие молекули може да помогнат кај пациенти со Алцхајмерова болест?

Алцхајмеровата болест е поврзана со намалено ниво на ацетилхолин во мозокот, што директно влијае на когнитивните функции, како меморијата, вниманието и процесите на учење. Нашите соединенија влијаат преку инхибиција на два клучни ензими – ацетилхолинестераза (AChE) и бутирилхолинестераза (BuChE), кои го разградуваат ацетилхолинот. Со нивна инхибиција се зголемува концентрацијата на ацетилхолин во синапсите, што може да доведе до подобрување на когнитивните функции. Особено е значајно што нашите соединенија имаат потенцијал да влијаат и на двата ензими. Во текот на прогресијата на болеста улогата на BuChE станува сè поизразена, па ваквиот двоен ефект може да биде предност во однос на конвенционалната терапија.

Што го прави овој пронајдок поинаков од постојните лекови?

Постојните лекови за Алцхајмерова болест најчесто се фокусирани на една биолошка цел, најчесто ацетилхолинестеразата. Нашиот пристап е поинаков затоа што користи концепт на хибридни молекули со полифармаколошко дејство. Со комбинирање повеќе фармакофори во една структура постигнуваме потенцијално поголема активност, подобрена селективност, синергистички ефект помеѓу разните делови на молекулот и можност за подобар фармакокинетички профил. 

Дополнително, нашите молекули се дизајнирани врз основа на познати активни соединенија (како донепезил), но со структурни модификации, кои имаат цел да ја подобрат нивната ефикасност и интеракцијата со ензимите.

Колку е значаен овој пронајдок, ова истражување, за македонската наука? 

Ова испраќа силна порака дека научните истражувања во Македонија имаат потенцијал да резултираат со иновации што се конкурентни на меѓународно ниво. 

Се надеваме дека ова ќе мотивира и други истражувачи да размислуваат во насока на трансфер на технологија и заштита на интелектуалната сопственост. 

Во која фаза е истражувањето и кога може да се очекува практична примена?

Во моментот нашето истражување е во претклиничка фаза. Тоа значи дека соединенијата се синтетизирани, структурно карактеризирани и нивната биолошка активност е испитана експериментално во лабораториски услови. Резултатите покажуваат дека одредени соединенија имаат значителна инхибиторна активност, што претставува добар индикатор за понатамошен развој.

Сепак, патот од лабораторија до лек е долг и вклучува и многу повеќе, односно дополнителни фармаколошки и токсиколошки испитувања, претклинички модели, клинички студии, регулаторни одобренија. 

Затоа, иако резултатите се ветувачки, потребно е време и соработка со индустријата за да се стигне до финален производ.

Кои се следните чекори за развој на овој пронајдок?

Следните чекори се насочени кон продлабочување и проширување на истражувањето. Веќе работиме на дополнителна оптимизација на структурата на молекулите, проширени биолошки испитувања за потврда на нивната ефикасност, испитување на фармакокинетичките својства (апсорпција, дистрибуција, метаболизам), како и можни токсиколошки анализи. 

Паралелно, многу важен аспект е воспоставување меѓународни соработки и партнерства со фармацевтската индустрија, кои би овозможиле понатамошен развој и евентуална комерцијализација. Крајната цел е овие соединенија да прераснат од лабораториски резултат во реална терапевтска опција за пациентите.